Вестник_5_3
Усиление эффективности противоопухолевых вак-цин путем повышения иммуногенности опухолевых
антигенов нами достигалось модификацией вакци-
ны, непатогенным вирусом (ВБН) и использованием
человеческого рекомбинантного гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Основное
биологическое действие Г-КСФ – гемопоэтическое,
главным образом нейтрофилопоэтическое. Его введе-
ние в организм приводит к увеличению содержания
в крови функционально активных нейтрофилов. Кро-
ме того, препарат повышает биохимическую (синтез
протеаз), фагоцитарную, хемотаксическую актив-
ность, усиливает в организме синтез других цитоки-
нов (интерферонов, трансформирующего фактора
роста и др.). Тем самым активизируются различные
неспецифические и специфические механизмы защи-
ты организма.
Предварительная клиническая и иммунологиче-
ская оценка эффективности вакцинотерапии в соче-
тании с Г-КСФ, а также наличие клеточных линий,
полученных на этапах создания, позволили пересмо-
треть принципы и подходы химиотерапии в данном
комплексе лечения. Правильный подбор препаратов,
избирательно действующих на опухолевые клетки, вы-
бор оптимальной дозы, режима и способа применения
позволяли проводить курсы химиотерапии длительно,
без каких-либо осложнений, в течение всего курса вак-
цинотерапии.
Предполагая данную комплексную методику лече-
ния рака, мы учитывали те слабые стороны аутовакцин,
где результат зависит от индивидуальных особенностей
противоопухолевого иммунитета, а опухоль характери-
зуется не только множественностью антигенов, но и по-
вышенной мутационной активностью с дальнейшим
усилением признаков злокачественности.
Проведенные медико-биологические исследования
показали высокую эффективность предлагаемой мо-
дели патогенетической терапии и позволили в рамках
допустимых и принятых медицинских программ про-
вести клинические испытания на определенной группе
больных с различными злокачественными новообразо-
ваниями.
Цель данного исследования: оценить объективный
непосредственный эффект и его продолжительность,
время до прогрессирования, выживаемость, качество
жизни больных с различными злокачественными забо-
леваниями при использовании как аутологичных, об-
лученных вакцин модифицированных ВБН (группа А),
так и получивших онколитический вирус ВБН в чистом
виде (группа В) в плане комплексного лечения.
Для отбора больных были использованы общепри-
нятые в клинической практике критерии.
Критерии включения:
1. Гистологически верифицированный диагноз опухо-
левого очага.
2. Возраст старше 18 лет.
3. Общее удовлетворительное состояние (индекс Кар-
новского не менее 70%).
4. Отсутствие противоопухолевого эффекта лечения
на фоне ранее проводимого лечения или наличие
признаков прогрессирования после их проведения.
5. Возможность визуальной или инструментальной
оценки динамики изменений.
6. Согласие больного на участие в данном исследова-
нии.
Критерии исключения:
1. Поражение центральной нервной системы.
2. Активный аутоиммунный процесс.
3. Возраст старше 70 лет.
4. Больные с одной из перечисленных инфекций: HIV,
HBV, HCV.
5. Наличие инфекционных или тяжелых заболеваний
сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной или эн-
докринной систем; беременность или лактация.
6. Нарушение функции печени и/или почек (билиру-
бин > 1,5хN, креатинин > 1,5хN), показатели крови:
лейкоциты < 2,5 х109/Л, Hb < 90 г/л, лимфоциты
< 1,0 х109/Л, тромбоциты < 75 х109/Л.
За период 2004–2007 годов в межклиническое
проспективное нерандомизированное исследование
эффективности и токсичности используемых вакцин
было включено 103 больных из них: 21 – меланома
кожи, 41 – рак молочной железы, 10 – рак толстой
кишки, 7 – рак шейки матки, 10 – рак яичников, 13
больных с увеальной меланомой и 1 больная с мелано-
мой влагалища. Средний возраст пациентов составил
54,2 года.
В обоих исследованиях больным вакцину в сочета-
нии с Г-КСФ под/внутрикожно вводили раз в неделю
в течение 4-х недель, начиная с 4-й по 8-ю недели после
операции. В последующем курс продолжали аналогич-
ными инъекциями раз в 2 недели в течение 1 года, далее
ПРОВЕДЕННЫЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОКАЗАЛИ ВЫ-
СОКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕДЛАГАЕМОЙ МОДЕЛИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ И ПОЗВОЛИЛИ ПРОВЕСТИ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ НА ОПРЕ-
ДЕЛЕННОЙ ГРУППЕ БОЛЬНЫХ
Рис. 3. Маммограмма больной К., 47 лет
А – до начала лечения. Б – после введения 10 иньекций ВБН
Лекции для практикующих врачей | Вестник «МЕДСИ» | 21
№5 сентябрь – ноябрь 2009
→
уколы делали с возрастающим до 3-х месяцев интерва-
лом на протяжении 2,5 лет.
При проведении комбинированного лечения с вклю-
чением курсов адьювантной химиотерапии и при пока-
заниях лучевой терапии в течение 6 месяцев лечения 36
больных получили аутологичную, облученную вакцину,
модифицированную ВБН от 8 до 16 внутрикожных вве-
дений, а 67 больных – онколитический вирус болезни
Ньюкасла до 16 внутрикожных введений также при 6-ме-
сячном курсе лечения.
Необходимо учитывать тот факт, что большинство боль-
ных имели диссеминированные формы опухолей, рези-
стентные к лучевой и химиотерапии при наличии растущих
множественных метастазов, поражающих не один орган.
Следует отметить, что всем больным (103) проведен
полный курс комплексной терапии рака, и в последующем
проводился курс поддерживающей вакцинотерапии тече-
ние 9 месяцев и более амбулаторно. В настоящее время
все больные находятся в процессе лечебной или профи-
лактической вакцинотерапии и динамического наблюде-
ния с мониторингом основных жизненных параметров.
Результаты клинических исследований эффектив-
ности использования аутологичной, облученной и мо-
дифицированных вирусом болезни Ньюкасла вакцины
(группа А) и использования онколитического вируса бо-
лезни Ньюкасла в чистом виде (группа В) представлены
в табл. 1 и 2.
Клинические и лабораторные исследования в обе-
их группах показали, что методы вакцинотерапии не-
токсичны, хорошо переносились больными и сопро-
вождались иммунологическим ответом у 88 больных,
что подтверждено показателями периферической
крови.
Большинство пациентов проходили курсы лече-
ния амбулаторно. В течение всего процесса лечения
больные вели произвольный образ жизни. Каких-либо
осложнений в процессе комплексного лечения не было
отмечено. При завершении 1-го курса лечения исчезала
боль, уменьшались метастазы, больные отказывались от
наркотических и обезболивающих средств, становились
активнее, у них повышался аппетит, и они прибавляли
в весе. Отсутствие токсичности делало возможным при-
менение данного метода лечения в течение года и более
до получения стойкого эффекта.
Примером эффективного применения ВБН в предо-
перационном периоде лечения рака молочной железы
возможны следующие наблюдения.
Больная К., 47 лет. Рак правой молочной железы
Т3N2М0.
При обследовании выявлено уменьшение опухоле-
вого узла с 4,0х2,5 см до 1,3х1,2 см (рис. 3), отсутствие
визуализации при ультразвуковом исследовании раннее
определяемого метастатического лимфатического узла
в аксиллярной области справа.
Больной выполнена квадрантэктомия и подмышеч-
ная лимфаденэктомия. Гистологическое исследование:
в ткани молочной железы разрастания плотной фиброз-
ной ткани с очагами гиалиноза, лимфоидной инфиль-
трацией и мелкими фокусами опухолевых клеток с выра-
женными дистрофическими изменениями, некрозами
опухолевых клеток, что соответствует терапевтическо-
му патоморфозу 3 ст. (рис. 4). В 2 из 12 лимфатических
узлов очаги гиалиноза, скопления ксантомных клеток,
что является признаками терапевтического патоморфо-
за метастаза 4 ст.
На рис. 6 представлен вид больной спустя 5 месяцев
после операции.
Больная Г., 38 лет. Рак левой молочной железы
Т2N1М0, проведено 8 внутрикожных иньекций ВБН.
Отмечено уменьшение опухолевого узла 20х14 мм до 8х6
мм (рис. 5).
Операция: радикальная резекция молочной железы.
При гистологическом исследовании – инфильтриру-
ющий протоковый рак, 3 ст. терапевтического патомор-
фоза, в 3 лимфатических узлах из 10 метастазов с при-
знаками терапевтического патоморфоза 3 ст.
Таким образом, можно полагать, что применение
ВБН в неоадъювантном режиме создает весомые пред-
посылки для проведения органосохраняющих опера-
ций на молочной железе при раке.
Результаты клинических исследований эффектив-
ности использования вирусной терапии опухолей с по-
мощью ВБН и аутологичной иммунотерапии клетками,
модифицированными этим вирусом в комплексной
терапии рака в группах А и В (табл. 1, 2), показали сле-
дующее: лихорадка I и II ст. наблюдалась практически
у всех больных, сопровождалась кратковременным
ухудшением самочувствия, не требовала какого-либо
Таблица 3. Критерии лечебного эффекта использования аутологичной, облученной и модифицированных ВБН вакцины (группа А)
и онколитического ВБН (группа В) в комплексной терапии рака
Критерии эффекта по шкале RECIST Группа А: n*=36 больные / % Группа В: n*=67 больные/%
Полный ответ 7/19,4% 19/28,3%
Частичный ответ 13/36,1% 18/26,8%
Стабилизация 13/36,1% 16/23,8%
Прогрессирование 3/8,3% 14/20,8%
n* – количество больных.
ВСЕМ БОЛЬНЫМ ПРОВЕДЕН ПОЛНЫЙ КУРС КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ РАКА,
И В ПОСЛЕДУЮЩЕМ ПРОВОДИЛСЯ КУРС ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ВАКЦИНОТЕ-
РАПИИ В ТЕЧЕНИЕ 9 МЕСЯЦЕВ И БОЛЕЕ АМБУЛАТОРНО. В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
ВСЕ БОЛЬНЫЕ НАХОДЯТСЯ ПОД НАБЛЮДЕНИЕМ
22 | Вестник «МЕДСИ» | Лекции для практикующих врачей
№5 сентябрь – ноябрь 2009
КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОКАЗАЛИ, ЧТО МЕТО-
ДЫ ВАКЦИНОТЕРАПИИ НЕТОКСИЧНЫ, ХОРОШО ПЕРЕНОСИЛИСЬ БОЛЬНЫ-
МИ И СОПРОВОЖДАЛИСЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ У 88 БОЛЬНЫХ,
ЧТО ПОДТВЕРЖДЕНО ПОКАЗАТЕЛЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ
лечения и в течение суток самостоятельно купирова-
лась. Локальные кожные реакции в месте введения вак-
цины как при первичном, так и при повторных ее вве-
дениях: гиперемия и локальный отек в месте введения
стихали в течение нескольких дней после вакцинации
и не требовали дополнительного лечения. Подобные
симптомы, как правило, традиционно наблюдаются
при вакцинации разных типов. Возможные побочные
эффекты при повторных вакцинациях в течение 4-5 су-
ток после вакцинации вследствие выработки специфи-
ческих антител в виде лихорадки, озноба, ощущения
жара, кожной сыпи, увеличения некоторых групп лим-
фатических узлов ни в одном из случаев не были заре-
гистрированы.
Полный ответ: исчезновение всех опухолевых оча-
гов получен у 26 больных (25,2%). Из которых (табл. 1
группа А) 7 (19,4%) больных: рак молочной железы (2)
и толстой кишки (2), 1 больная меланомой влагалища
и 2 раком яичников. В группе В (табл. 2) полный от-
вет получен у 19 (28,3%) больных: рак молочной желе-
зы (7) и толстой кишки (2), рак яичников (2) и шейки
матки (2) и 6 больных с увеальной меланомой. Полный
регресс подтвержден данными морфологических иссле-
дований (контрольная биопсия из ранее пораженных
участков шейки матки и влагалища) и клиническими на-
блюдениями, включающими компьютерную и магнитно-
резонансную томографию, радионуклидные и иммуноло-
гические показатели. Тенденция к уменьшению количе-
ства и размеров метастазов в печени, легких, костях и в
лимфатических узлах намечалась после второго курса
комплексного лечении и завершалась полным их исчез-
новением на 5-6 курсе терапии. Средняя продолжитель-
ность эффекта составляет 11 месяцев (от 4 до 26 мес.).
Частичный ответ: уменьшение измеряемых очагов
на 30% и более наблюдался у 31 больных (30,0 %). Это
согласно табл. 1 группа А, 13 (36,1%) больных, из них:
2 – меланома кожи, 6 – рак молочной железы, увеаль-
ная меланома – 2, яичников – 1, и 2 – рак толстой киш-
ки. В группе В (табл. 2) частичный регресс получен
у 18(26,8%) больных раком молочной железы – 9, мела-
номы кожи – 6, шейки матки – 1 и яичников у 2 больных.
Средняя продолжительность эффекта в обеих группах
больных составляет 11,7 мес.
Стабилизация опухолевого процесса: нет уменьше-
ния, достаточного для оценки как частичного эффекта,
или увеличения, которое можно оценить как прогресси-
рование, наблюдалась у 29 больных (28,1%). Это соглас-
но табл. 1 группа А, 13 (36,1 %) больных: меланома кожи
(5), рак: молочной железы (4), яичников (1), толстой
кишки (1) и увеальной меланомой (2). Средняя продол-
жительность эффекта у данной группы больных состав-
ляет 12,7 месяцев.
В группе В (табл. 2) стабилизация опухолевого про-
цесса отмечена у 16 (23,8%) больных: меланома кожи
(3), увеальная меланома – 1, рак: молочной железы (6),
толстой кишки (2) и шейки матки (3). Средняя продол-
жительность эффекта в данной группе – 14 месяцев.
Прогрессирование: увеличение на 20% наимень-
шей суммы очагов поражения, зарегистрированной за
время наблюдения или появление нового опухолевого
очага, наблюдалось у 17 больных (16,5%) в группе А: рак
молочной железы и меланома кожи (2), в группе В у 14
больных: меланома кожи (3), увеальная меланома (1),
рак молочной железы (6), толстой кишки (1), шейки
матки (1) и яичников – 1 больная.
В табл. 3 суммированы критерии лечебного эффек-
та комплексной терапии больных со злокачественными
опухолями в группах А и В.
Анализируя предварительные результаты комплекс-
ной терапии рака по данным, приведенным в табл. 3,
можно сделать следующие выводы:
• вирус болезни Ньюкасла (апатогеный штамм Ла-
Сота) по уровню эффективности и безопасности
применения соответствует признанным стандар-
там специфической иммунотерапии опухолей;
• вакцинотерапия применима в качестве иммуноло-
гического адъюванта в комплексной терапии для
лечения больных с диссеминированными солид-
ными опухолями;
• вирусная терапии опухолей с помощью ВБН и ауто-
логичной иммунотерапии клетками, модифициро-
ванными этим вирусом, нивелируя иммунодепрес-
сивный эффект противоопухолевой химиотерапии
и облучения, позволяет проводить комплексную
терапию длительно и с эффектом без каких-либо
Рис. 4. Терапевтический патоморфоз 3 степени, полученный
при использовании ВБН в монорежиме. Окраска гематокси-
лин – эозином
Лекции для практикующих врачей | Вестник «МЕДСИ» | 23
№5 сентябрь – ноябрь 2009
осложнений в течение всего курса лечения;
• вакцины на основе опухолевых клеток, модифи-
цированных ВБН, способны инициировать более
выраженный специфический противоопухолевый
(терапевтический) эффект в сравнении с онколи-
тическим ВБН в чистом виде в комплексной тера-
пии рака, что делает метод лечения при возможно-
сти использования предпочтительным.
Анализ предварительно полученных результатов
на небольшом клиническом материале и малые сроки
наблюдения за больными не позволяют найти ответы
на множество актуальных вопросов. В какой степени
видимый клинический успех можно отнести к вакци-
нации опухолевыми клетками, зараженными ВБН,
или к чисто вирусной терапии у больных, получивших
комплексное лечение. Вероятно, пройдет еще немало
лет до начала применения программы по вакциноте-
рапии в клинической практике. Однако систематиза-
ция огромного информационного потока, результа-
тов клинических и экспериментальных работ ученых
в различных странах мира позволяют рассчитывать на
доминирующую роль иммунотерапевтических препа-
ратов в лечении онкологических заболеваний. И уже
в недалеком будущем активная иммунотерапия станет
стандартным методом и частью комплексного лечения
рака.
Применение вирусной терапии опухолей с помо-
щью ВБН и аутологичной иммунотерапии клетками, мо-
дифицированными этим вирусом, в комплексном лече-
нии рака может быть реально осуществлено на базе ме-
дицинских центров. Экспериментальное производство
препарата отработано и не требует больших затрат. Об-
ласти и схемы применения ВБН в онкологических кли-
никах могут быть отработаны с учетом мирового опыта
в процессе клинических испытаний.
Результаты клинических испытаний показали,
что все виды клеточных вакцин обладают определен-
ным иммунологическим и клиническим эффектом.
Объективный непосредственный эффект и его про-
должительность, время до прогрессирования, выжи-
ваемость, качество жизни больных при использовании
вакцин показали повышение качества и улучшение
перспективы лечения онкологических больных, что
позволяет рассчитывать на доминирующую роль дан-
ного метода в процессе лечения. Перспективным так-
же представляется проведение иммунотерапии вак-
цинами у больных после радикального лечения или
циторедуктивных операций с минимальным объемом
опухолевой массы.
Вместе с тем следует отметить, что, хотя перспек-
тивность использования противоопухолевых вакцин
в онкологии можно считать установленной, их внедре-
ние в клиническую практику ограничивается высокой
стоимостью, а также довольно сложной технологией
изготовления, требующей высококвалифицированного
персонала и соответствующего оснащения. Можно наде-
яться, что создание специализированных лабораторий
клеточной медицины, разработка новых методов и со-
вершенствование существующих технологий получения
противоопухолевых вакцин позволят уже в ближайшее
время использовать их в качестве доступного метода ле-
чения широкого круга онкологических больных.
Литература
1. Гриневич Ю.А. Фильчаков Ф.В. Адаптивная иммунотерапия
и ее влияние на эффективность лечения онкологического профи-
ля. Онкология. – 2003. – т. 5. – №2. – с. 90–95.
2. Хансон К.П., Моисеенко В.М. Биотерапия злокачественных но-
вообразований. Проблемы клинической медицины, №3. – 2005. –
с.10–15.
3. Steiner H.H., Bonsanto M.M., Beckhove P., Brysch M., Geletneky
K., Ahmadi R., Schuele-Freyer R., Kremer P., Ranaie G., Matejic D.,
Bauer H., Kiessling M., Kunze S., Schirrmacher V., Herold-Mende C.
Antitumor Vaccination of Patients With Glioblastoma Multiforme: A
Pilot Study to Assess Feasibility, Safety, and Clinical Benefit. J Clin
Oncol. – 2004. – 22:4272–4281.
4. Washburn B., Weigand M. A., Grosse-Wilde A., Janke M., Stahl H.,
Rieser E., Sprick M.R., Schirrmache, V., Walczak H. TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand Mediates Tumoricidal Activity of Human
Monocytes Stimulated by Newcastle Disease Virus. J Immunol. –
2003. – 170:1814–1821.
5. Pecora A.L., Rizvi N., Cohen G.I., Meropol N.J., Sterman D., Marshall
J.L., Goldberg S., Gross P., O'Neil J.D., Groene W.S., Roberts M.S.,
Rabin H., Bamat M.K., Lorence R.M. Phase I Trial of Intravenous
Administration of PV701, an Oncolytic Virus, in Patients With
Advanced Solid Cancers. J Clin Oncol. – 2002. – 20:2251–2266.
6. Nakaya T., Cros J., Park M.-S., Nakaya Y., Zheng H., Sagrera A., Villar
E., Garcia-Sastre A., Palese P. Recombinant Newcastle Disease Virus as
a Vaccine Vector. J. Virol. – 2001. – 75:11 868–11 873.
7. Csatary L.K., Csatary E., Moss R.W. Re: Scientific Interest in Newcastle
Disease Virus Is Reviving. J Natl Cancer Inst. – 2000. – 92:493–493.
8. Nelson N.J. RESPONSE: Re: Scientific Interest in Newcastle Disease
Virus Is Reviving. J Natl Cancer Inst. – 2000. – 92:493a–494.
Рис. 5. Маммограммы больной Г., 38 лет. А – до начала лече-
ния. Б – после иммунотерапии инъекциями ВБН. Отмечено
уменьшение опухолевого узла 20х14 мм до 8х6 мм
ПРИМЕНЕНИЕ ВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ С ПОМОЩЬЮ ВБН И АУТО-
ЛОГИЧНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ КЛЕТКАМИ, МОДИФИЦИРОВАННЫМИ ЭТИМ
ВИРУСОМ, В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЖЕТ БЫТЬ РЕАЛЬНО ОСУ-
ЩЕСТВЛЕНО НА БАЗЕ МЕДИЦИНСКИХ ЦЕНТРОВ
24 | Вестник «МЕДСИ» | Клинические рекомендации
№5 сентябрь – ноябрь 2009
Термин «стволовая клетка» (СК) определяет
популяцию тканевых или циркулирующих
в крови низкодифференцированных клеток-
предшественников, обладающих способностью к са-
мообновлению и дифференцировке в клеточные
компоненты различных тканей [1]. Наименее диф-
ференцированные – эмбриональные СК получают из
бластоцисты на 5–6-й день после искусственного опло-
дотворения яйцеклетки. В результате культивирования
in vitro из них могут быть получены линии «истинных»
эмбриональных СК, сочетающие в себе практически
неограниченный пролиферативный потенциал и воз-
можность разнонаправленной дифференцировки. Не-
смотря на то что эмбриональные СК уже неоднократно
пытались применять при различных патологических
состояниях [2], их клиническое применение пока по-
рождает больше споров, нежели надежд. И связано это
не только с этическими проблемами, которые в боль-
шей мере относятся к использованию для выделения
клеток тканей фетального происхождения. Опасность
применения эмбриональных СК заключается в высо-
ком риске злокачественного перерождения, развитии
иммунных осложнений и реакции отторжения, высо-
кой вероятности инфицирования вирусными и иными
агентами, в том числе животного происхождения.
Реферат
В статье дан обзор о разработках и применении в
эксперименте и первые клинические наблюдения кле-
точных технологий и тканевой инженерии на примере
крупной и неординарной области, такой как травмато-
логия и ортопедия. Показана перспективность и высо-
кая востребованность этих технологий.
Ключевые слова: стволовая клетка, мезенхималь-
ные стволовые клетки, остеобласты, хондроциты, реге-
нерация тканей, опорно-двигательный аппарат.
Abstract
The article reviews development, experimental use and
first clinical observations of cell technologies and tissue
engineering demonstrated in the major and non-ordinary
fields, such as traumatology and orthopedics. The perspectives
and high demand for these technologies are shown.
Key words: stem cells, mesenchymal stem cells,
osteoblasts, chondrocytes, tissue regeneration, locomotor
apparatus.
КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
В ТРАВМАТОЛОГИИ
И ОРТОПЕДИИ
Владимир Петрович АБЕЛЬЦЕВ, д.м.н., профессор
ФГУ «Объединеннная больница с поликлиникой» УД Президента РФ
Юрий Аскольдович РОМАНОВ, к.м.н.
Научно-практическая лаборатория стволовых клеток человека
РКНПК Росмедтехнологий
Клинические рекомендации | Вестник «МЕДСИ» | 25
№5 сентябрь – ноябрь 2009
→
В отличие от эмбриональных, клетки, выделяемые из
различных источников постнатального происхождения
или из взрослого организма, обладают чуть меньшими воз-
можностями дифференцировки и уже исчерпали часть
заложенного в них от природы потенциала. Тем не менее
и того, и другого достаточно, чтобы рассматривать пост-
натальные СК как наиболее адекватный материал для кле-
точной терапии на современном этапе ее развития [3, 4].
Согласно современным данным, практически все из-
вестные тканевые системы содержат то или иное коли-
чество мезенхимальных (стромальных) СК (МСК). Стро-
мальные клетки были выделены из таких «экзотических»
источников, как волосяной фолликул и пульпа зуба, не го-
воря уже о коже, мышечной и нервной ткани, сосудистой
стенке, периферической крови, амниотической (около-
плодной) жидкости и различных частях последа [5, 6].
Тем не менее практическое значение для выделения СК
с целью их последующего клинического применения име-
ют лишь ткани, содержащие реальные количества МСК.
К ним можно отнести костный мозг и жировую ткань.
Сегодня уже не вызывает сомнения, что МСК способ-
ны в экспериментальных условиях дифференцировать-
ся в различные клеточные типы, включая остеобласты
и хондроциты, и участвовать в регенерации тканей, со-
ставляющих опорно-двигательный аппарат. В обычных
условиях восстановление переломов и мелких дефектов
костной ткани осуществляется за счет внутренних ре-
паративных механизмов. Однако существуют ситуации,
когда восстановление возникшего обширного дефек-
та в результате травмы, хирургической операции или
инфекционного заболевания уже невозможно. В этой
связи во всем мире активно разрабатываются подходы
к использованию клеточных технологий и тканевой ин-
женерии, направленных на стимуляцию процессов ре-
генерации или замену поврежденной ткани, искусствен-
но созданными биологическими конструкциями на
основе стромальных клеток. Значительная часть этих
исследований проводится in vitro или на эксперимен-
тальных животных [7], и лишь единичные работы до-
стигли стадии клинических испытаний. В зависимости
от требуемого эффекта и по сложности основные под-
ходы к клиническому применению стромальных клеток
могут быть следующими:
- непосредственная инъекция суспензии клеток в об-
ласть перелома;
- использование пористых гранулярных носителей на
основе гидроксиаппатита, полимеров или демине-
рализованной костной ткани, содержащих включен-
ные клетки;
- использование биодеградируемых (т. е. временно су-
ществующих в организме) конструкций с клетками;
- создание конструкций заданной формы с последую-
щим включением клеток и имплантацией в область
дефекта.
Важный вопрос связан с источником клеток для кли-
нического применения. Оптимальный источник и, сле-
довательно, сами клетки не должны вызывать реакции
отторжения, не иметь риска озлокачествления, быть
легкодоступными (в том числе в качестве препарата «с
полки»), иметь предсказуемые свойства, способность
к интеграции и потенциал к регенерации костной
и хрящевой ткани. Этим требованиям наиболее полно
соответствуют аутологичные МСК.
Еще одним лимитирующим фактором может яв-
ляться размер созданной тканевой конструкции.
В отличие от трансплантации целых органов, име-
ющих собственную систему кровоснабжения, для
формирования сосудистой сети в имплантирован-
ной конструкции требуется время. Поступление пи-
тательных веществ к содержащимся в них клетках
происходит путем диффузии из окружающих тканей
и становится невозможным, если размер импланта-
та превышает 150–200 мкм. Кроме этого, результаты
экспериментов in vitro свидетельствуют, что в усло-
виях гипоксии МСК подвержены апоптозу и гибели
в течение нескольких суток. Это означает, что в со-
став клеточно-инженерной конструкции должны вхо-
дить компоненты как снижающие чувствительность
клеток к гипоксии, так и стимулирующие ангиогенез.
В качестве альтернативы доставка МСК может осу-
ществляться в область надкостницы, где создаются
более подходящие условия для контакта с окружаю-
щими здоровыми тканями и кровоснабжения.
Способность МСК формировать костную ткань по-
сле культивирования на гранулах гидроксиаппатита
и стимуляции в культуре доказана в целом ряде иссле-
дований. При введении подобных конструкций экс-
периментальным животным (собакам с искусственно
созданным костным дефектом) наблюдалось формиро-
вание костных ламелл и активность остеобластов [8].
В последующие несколько недель происходило ремоде-
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ВЫДЕЛЕНИЯ СК С ЦЕЛЬЮ ИХ ПОСЛЕДУЮ-
ЩЕГО КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИМЕЮТ ЛИШЬ ТКАНИ, СОДЕРЖАЩИЕ
РЕАЛЬНЫЕ КОЛИЧЕСТВА МСК. К НИМ МОЖНО ОТНЕСТИ КОСТНЫЙ МОЗГ
И ЖИРОВУЮ ТКАНЬ
26 | Вестник «МЕДСИ» | Клинические рекомендации
№5 сентябрь – ноябрь 2009
лирование и формирование костной ткани, сходной по
структуре с удаленным фрагментом.
В качестве одного из примеров клинического ис-
пользования МСК можно привести данные, описанные
Connolli и соавт. [9]. У группы пациентов с несращени-
ем большеберцовой кости использовалось локальное
введение аутологичных клеток костного мозга, полу-
ченных путем чрезкожной пункции. Формирование
новой костной ткани, способной к полной нагрузке,
наблюдалось через 5 месяцев после введения. Имеются
также данные об использовании МСК для регенерации
межпозвоночных дисков и консолидации тел позвонков
при операциях на позвоночнике [12].
Другим аспектом применения клеточных техноло-
гий является разработка способов терапии заболеваний
суставов, в том числе повреждений хрящевых поверх-
ностей и связочного аппарата. Определенные успехи
в этой области достигнуты при использовании культи-
вируемых аутологичных хондроцитов, получаемых из
непораженной хрящевой ткани. Фрагменты хряща за-
бирают при артроскопии, затем из них выделяют и раз-
множают хондробласты.
После культивирования клетки в высокой концентра-
ции наносятся на поврежденную поверхность или в об-
ласть глубокого дефекта и фиксируются с помощью фи-
бринового клея [10]. В США уже около 1000 пациентов
прошли лечение с использованием данной технологии.
Инъекция аутологичных МСК также может оказаться
эффективной при повреждениях хрящевых поверхно-
стей. В работе Wakitani и соавт., выполненной на кроли-
ках, использовали МСК костного мозга на коллагеновом
матриксе [11]. Клеточные конструкции имплантиро-
вали в созданный дефект размерами 6х3х3 мм. Эффект
наблюдался уже через 2 недели; через 4 недели происхо-
дило формирование нового гиалино-подобного хряща,
контактирующего с хорошо васкуляризированной кост-
ной тканью. В работах других авторов описаны попытки
использовать комбинации МСК и биодеградируемых но-
сителей для восстановления обширных дефектов связок
и сухожилий (в том числе связок коленного сустава).
Учитывая высокую востребованность новых техно-
логий в травматологии и ортопедии, сразу несколько
крупных биотехнологических компаний приступили
к созданию официально зарегистрированных клеточ-
ных препаратов. На основе аутологичных хондробла-
стов фирма Genzyme (США) подготовила клеточный
продукт под названием Картисэл (Carticell). Препарат
предназначен для лечения дефектов хряща крупных
суставов и может вводиться при артроскопии. Для
фиксации клеточного материала на суставной поверх-
ности рекомендуется закрывать место нанесения фраг-
ментом аутологичной надкостницы, взятой из непора-
женного сустава. Препарат уже прошел все стадии кли-
нических испытаний и одобрен к применению FDA.
Два препарата для лечения суставов и костей, со-
ответственно, предложила фирма Osiris Therapeutics
(США). В отличие от описанного выше препара-
та, основу для Остеосэла (Osteocel) и Хондрогена
(Chondrogen) составляют не хондроциты, а МСК,
полученные из костного мозга. При создании обоих
препаратов использовались донорские (аллогенные)
клетки. В составе Остеосэла дополнительно присут-
ствует костный матрикс. Основанием для подготовки
препаратов, основанных на аллогенном клеточном
материале, послужили наблюдения, свидетельствую-
щие об «иммунопривилегированности» МСК в связи
с отсутствием на их поверхности антигенов 2 класса
комплекса гистосовместимости и некоторых акцес-
сорных молекул. Сравнивать клиническую эффектив-
ность препаратов, производимых разными фирмами,
на сегодняшний день не представляется возможным,
однако можно предположить меньшую эффективность
аллогенных композиций.
Литература
1. 1. Weissman J.L, Anderson D.J., Gage F. Stem and progenitor cells:
Origins, phenotypes lineage commitments, and transdifferentiation.
Annu Rev Cell Dev Biol. – 2001. – 17:387–403.
2. 2. Pedersen R.A. Embryonic stem cells for medicine. Sci Am. – 1999. –
280:68–73.
3. 3. Baksh D., Song L, Tuan R.S. Adult mesenchymal stem cells:
characterization, differentiation, and application in cell and gene
therapy. J. Cell Mol Med. – 2004. – 8:301–316.
4. 4. Caplan A.I., Bruder S.P. Mesenchymal stem cells: building blocks
for molecular medicine in the 21st century. Trends Mol Med. – 2001. –
7:259–263.
5. 5. Frietas C.S., Dalmau S.R. Multiple sources of non-embryonic
multipitent stem cells: processed lipoaspirates and dermis as promising
alternatives to bone marrow-derived cell therapies. Cell Tissue Res.
6. 6. Romanov Yu.A., Svintsitskaya V.B. Smirnov V.N. Searching for
alternative sources of postnatal human mesenchymal stem cells: a
candidate MSC-like cells from umbilical cord. Stem Cells. – 2003. –
21:105–110.
7. 7. EI-Ghannam A. Bone reconstruction: from bioceramics to tissue
engineering. Expert Rev Med Devices. – 2005. – 2:87–101.
8. 8. Bruder S.P., Kraus K.H., Goldberg V.M., Kadiyala S. The effect of
implants loaded with autologous mesenchymal stem cells on the healing
of canine segmental bone deffects. J Bone Joint Surg Am. – 1998, –
80:985–996.
9. 9. Connolli J.F., Guse R., Tiedman J., Dehne R. Autologous marrow
injection as a substitute for operative grafting of tibial nonunions. Clin
Orthop. – 1991. – 266: 259–270.
10. 10. Oakes B.W. Ortnopaedic tissue engineering: from laboratory to the
clinic. MJA. – 2004. – 180:35–38.
11. 11. Wakitani S., Goto Т., Pineda S.J., et al. Mesenchymal cell-based
repair of large, full-thickness defects of articular cartilage. J. Bone Joint
Surg Am. – 1994. – 76:579–592.
12. 12. Mlinamide A., Yoshida M., Kawakami M., et al. The use of cultured
bone marrow cells in type I collagen gel and porous hydroxiapatite for
posterolateral lumbar spine fusion. Spine. – 2005. – 30:1134–1138.
Клинические рекомендации | Вестник «МЕДСИ» | 27
№5 сентябрь – ноябрь 2009
→
Заболевания печени различной этиологии, учи-
тывая их широкую распространенность, как в це-
лом мире, так и в России, представляют собой
актуальную проблему современного здравоохранения.
Методам диагностики и лечения хронических заболева-
ний печени медицина сегодня уделяет достаточно боль-
шое внимание.
Основными методами исследования при заболева-
ниях печени являются:
1. Клинические методы:
Жалобы и анамнез. Жалобы на чувство тяжести,
давления в правом подреберье, наличие диспепси-
ческих явлений, желтухи, кожного зуда, изменения
окраски мочи и кала. При сборе анамнеза следует учи-
тывать факт злоупотребления алкоголем, указания
на перенесенные инфекционные заболевания, в том
числе гепатит, прием гепатотоксичных лекарствен-
ных средств, БАДов, др. факторы интоксикации.
Физикальное обследование. Осмотр больного по-
зволяет судить о состоянии, окраске кожного покро-
ва и слизистых, наличии/отсутствии «малых пече-
ночных знаков», признаков печеночной энцефалопа-
тии. Перкуссия и пальпация позволяют судить о раз-
мерах печени, селезенки, выявить наличие асцита.
2. Биохимические методы:
Уровень аминотрансферраз, ЛДГ, билирубина и его
фракций, ГГТП, ЩФ, общего белка и его фракций,
мочевой кислоты, липидов, железа, факторов сверты-
вания крови, показатели тимоловой и сулемовой проб
позволяют оценить функциональное состояние печени
(метаболическую, синтетическую, дезинтоксикацион-
ную функции), выявить выраженность воспалительно-
го процесса, наличие цитолиза гепатоцитов, холестаза.
3. Иммунологические методы:
Диагностика вирусных гепатитов, аутоиммунных по-
ражений печени и желчных протоков.
4. Инструментальные методы:
- УЗИ органов брюшной полости, доплерография
сосудов печени, селезенки,
- КТ и МРТ органов брюшной полости,
ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ПЕЧЕНИ АЛКОГОЛЬНОЙ
И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ
ЭТИОЛОГИИ:
СХОДСТВА И РАЗЛИЧИЯ
Марина Игоревна ЩЕКИНА, к.м.н., ведущий гастроэнтеролог
лечебно-диагностического центра «МЕДСИ»
Реферат
В статье освещены основные причины развития,
клинические, лабораторные и морфологические харак-
теристики алкогольной болезни печени и неалкоголь-
ной жировой болезни печени; рассмотрена связь неал-
когольной жировой болезни печени и метаболического
синдрома; указаны основные направления диагностики
и лечения этих заболеваний.
Ключевые слова: стеатогепатоз, жировая дистро-
фия гепатоцитов, метаболический синдром, гепатопро-
текторы.
Abstract
The article discusses main causes of development,
clinical, laboratory, and morphological characteristics of
alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease;
the relations between non-alcoholic fatty liver disease and
metabolic syndrome are reviewed; main trends of treatment
and diagnosis of these diseases are indicated.
Key words: hepatic steatosis, fatty degeneration,
metabolic syndrome, hepatoprotectors.
28 | Вестник «МЕДСИ» | Клинические рекомендации
№5 сентябрь – ноябрь 2009
- ЭГДС с целью оценки состояния СО пищевода, же-
лудка, 12-перстной кишки, выявление эрозивно-
язвенных поражений, варикозного расширения
вен пищевода,
- Радиоизотопное исследование печени, ЖВП, се-
лезенки,
- Рентгенологические методы: обзорная Rg-графия
брюшной полости, ангиография сосудов чревно-
го ствола,
- Чрескожная пункционная биопсия печени,
- Лапароскопия с биопсией печени.
Среди хронических заболеваний печени доля алко-
гольной болезни печени (АБП) составляет 24%. У лиц,
злоупотребляющих алкоголем на протяжении 5 лет и бо-
лее при употреблении 80 г чистого этанола ежедневно,
АБП развивается в 90% случаев.
Ацетальдегид, образующийся в результате химических
превращений этанола, вызывает структурные изменения
и метаболические нарушения в клетке и обуславливает
значительную часть токсических эффектов этанола. Про-
исходит повреждение фосфолипидного слоя мембран, за-
пускается процесс перекисного окисления липидов, раз-
вивается окислительный стресс гепатоцитов. Усиливается
этерификация жирных кислот и синтез триглицеридов,
что служит начальным этапом развития гиперлипидемии
и жировой дистрофии печени, наряду с этим снижается
скорость -окисления жирных кислот, что также способ-
ствует их отложению в печени. Развитие стеатоза печени
связывают с повреждением ДНК митохондрий продукта-
ми ПОЛ. Кроме того, происходит активация звездчатых
клеток Ито, играющих главную роль в фиброгенезе, как
основной источник синтеза коллагена, стимулируется об-
разование цитокинов, в том числе и основного фактора
роста -1 – основного активатора синтеза коллагена, и в
итоге – формирование фиброза и склероза. Потенцирует-
ся механизм апоптоза, что приводит к гибели клетки.
Характеризуется АБП несколькими клиническими
формами: стеатогепатоз, алкогольный гепатит и ал-
когольный цирроз печени. У большинства больных
данные клинические формы представляют собой од-
новременно и стадии болезни: стеатоз-хронический
гепатит-алкогольные атаки-цирроз. Некоторые авторы
выделяют стадию алкогольного фиброза, так как у ряда
больных фиброзные изменения печени с последующей
трансформацией в цирроз на фоне алкогольных эксцес-
сов прогрессируют при отсутствии выраженного воспа-
ления. Однако выделение фиброза в отдельную стадию
АБП не совсем правомочно, так как фиброз – это исклю-
чительно гистологическое понятие, не имеющее специ-
фических клинико-лабораторных проявлений. Наличие
у больного алкогольного цирроза резко повышает риск
развития гепатоцеллюлярной карциномы, хотя сам по
себе алкоголь не является канцерогеном.
Алкогольный стеатоз печени клинически протека-
ет у многих больных бессимптомно и случайно обна-
руживается при обследовании. В некоторых случаях
пациенты жалуются на тяжесть, тупую боль умеренной
интенсивности в правом подреберье или эпигастрии,
тошноту, снижение работоспособности, слабость. При
пальпации печень увеличена, плотно-эластической кон-
систенции, край ее закруглен, гладкий. Б/х показатели
в норме или с небольшими отклонениями, по данным
УЗИ выявляется гиперэхогенность паренхимы печени.
Острый алкогольный гепатит представлен латент-
ной, желтушной, холестатической и фульминантной
формами. Последняя характеризуется быстрым нарас-
танием клинической симптоматики: развитие желтухи,
геморрагического синдрома, печеночной энцефалопа-
тии вплоть до развития комы.
По лабораторным данным: лейкоцитоз, ускорение
СОЭ, повышение билирубина преимущественно за счет
прямой фракции (наиболее высокие показатели при
развитии холестаза), повышение аминотрансферраз
до 5-6 норм, при этом соотношение АСТ/АЛТ выше 2,
многократное повышение ГГТП, существенно превы-
шающее активность аминотрансферраз, при развитии
холестаза – повышение ЩФ.
Хронический гепатит диагностируется при наличии
нерезковыраженных цитолитическом и иммуновоспа-
лительном синдромах, гистологических признаках ге-
патита. Боли и тяжесть в области печени усиливаются
по сравнению с таковыми при стеатогепатозе, нараста-
ют явления энцефалопатии, диспепсический синдром,
симптомы мультиорганного алкогольного поражения –
панкреатопатии, миокардиодистрофии, перифериче-
ской полинейродистрофии, нефропатии и проч.
При развитии цирроза нарастают лабораторные
показатели печеночной недостаточности. Клинически
выявляются «малые печеночные знаки» – телеангио-
эктазии, пальмарная эритема, гинекомастия, а также
ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ АБП НЕСКОЛЬКИМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ: СТЕА-
ТОГЕПАТОЗ, АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ И АЛКОГОЛЬНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ.
У БОЛЬШИНСТВА БОЛЬНЫХ ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРЕДСТАВЛЯ-
ЮТ СОБОЙ ОДНОВРЕМЕННО И СТАДИИ БОЛЕЗНИ
Рис. 1. Ультразвуковая картина печени при жировом гепатозе
Клинические рекомендации | Вестник «МЕДСИ» | 29
№5 сентябрь – ноябрь 2009
→
гепатоспленомегалия, желтуха, нарастают признаки
энцефалопатии, усиление диспепсического синдрома,
при развитии портальной гипертензии – асцит, визуа-
лизация расширенных вен передней брюшной стенки.
Печень нередко уменьшена в размерах, край острый,
при макронодулярном циррозе – бугристый, что раз-
личается иногда даже при пальпации. Данные УЗИ
и КТ подтверждают физикальные данные. ЭГДС по-
зволяет выявить наличие расширенных вен пищевода,
эрозивно-геморрагические поражения слизистой же-
лудка.
При биопсии печени чаще всего выявляется крупно-
капельная жировая дистрофия гепатоцитов, реже – сме-
шанная или мелкокапельная. На срезах печени, окра-
шенных гематоксилином и эозином, видны гепатоциты
с крупными пустыми вакуолями, оттесняющими ядро
к периферии.
По морфологическим критериям различают 3 степе-
ни стеатоза:
1-я степень – жировая инфильтрация < 33% гепа-
тоцитов в поле зрения,
2-я степень – жировая инфильтрация 33–66% ге-
патоцитов в поле зрения,
3-я степень – жировая инфильтрация > 66% гепа-
тоцитов в поле зрения.
По мере прогрессирования процесса выявляется
в той или иной степени выраженный фиброз, лобуляр-
ная инфильтрации ПЯЛ с участками фокального некро-
за. Гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жи-
ровой дистрофии.
Цирроз в начальной стадии, как правило, микроно-
дулярный, на поздних стадиях – макронодулярный, что
повышает риск развития аденокарциномы. Характерно
отложение железа в печени, что обусловлено гемоли-
зом, повышенным всасыванием железа в кишечнике,
портокавальным шунтированием и проч.
Из заболеваний печени неалкогольной этиологии
сегодня основная доля приходится на неалкогольную
жировую болезнь печени (НЖБП), на которой мы
остановимся и разберем подробнее. Четкого опреде-
ления НЖБП до сих пор нет. Сегодня это заболевание
трактуют как развитие стеатоза печени с воспалением
у лиц, не злоупотребляющих алкоголем или не употре-
бляющих алкоголь вообще.
Характеризуется НЖБП теми же клиническими
формами, что и АБП: стеатогепатоз, гепатит и цирроз
печени. Есть данные о развитии на фоне НЖБП гепа-
тоцеллюлярной карциномы, поскольку цирроз печени
является предраковым заболеванием, независимо от
этиологии.
Эпидемиологически различают первичную (мета-
болическую) и вторичную формы НЖБП. Метаболи-
ческая форма ассоциируется с ожирением, диабетом 2
типа и гиперлипидемией, в связи с чем стеатогепатоз
в последнее время рассматривается в рамках метабо-
лического синдрома. У пациентов с метаболическим
синдромом, по разным данным, в 20–81% случаев на-
блюдается гиперлипидемия (гипертриглицеридемия,
гиперхолестеринемия или их сочетание). Повышение
артериального давления было выявлено у 60% пациен-
тов со стеатогепатозом, также у таких пациентов пре-
имущественно наблюдается гипертрофия и диастоли-
ческая дисфункция левого желудочка. Сочетание ожи-
рения и сахарного диабета 2 типа резко увеличивает
возможность развития НЖБП. Инсулиннезависимый
сахарный диабет и увеличение уровня глюкозы в крови
обнаруживается у 34–75% больных НЖБП.
По данным G. Tarantino и соавт. (2007), стеатоз вы-
является у 10–25% населения США, из них в 57–75%
у лиц с морбидным (ИМТ > 30–35) ожирением и почти
в 100% – с ожирением и диабетом 2 типа. При этом от-
мечается обратная связь: у больных НЖБП ожирение
выявляется в 30–100% случаев, диабет 2 типа – в 10–75%
случаев, гиперлипидемия – в 20–92% случаев.
Также у пациентов с НЖБП часто выявляются и дру-
гие заболевания, патогенетически связанные с наруше-
нием различных видов обмена, – подагра, нарушение
обмена железа, желчнокаменная болезнь, холестероз
желчного пузыря, хроническая ишемическая болезнь
сердца и органов пищеварения, облитерирующий ате-
росклероз и др.
Вторичная форма НЖБП развивается на фоне раз-
личных патологических факторов. Это алиментар-
ные нарушения – как переедание, приводящее в итоге
к ожирению, так и голодание. Известны случаи разви-
тия НЖБП у больных, длительно находившихся на па-
рэнтеральном питании, у жителей некоторых районов
Африки, Южной Америки и Азии НЖБП развивается
на фоне трофологической недостаточности (квашиор-
кора). В развитии НЖБП играет роль воздействие не-
которых лекарственных препаратов, гепатотропных
ядов, развитие синдрома избыточного бактериального
роста в кишке, наличие заболеваний, сопровождающих-
НЖБП – ЗАБОЛЕВАНИЕ, НА РАННИХ СТАДИЯХ ЧАСТО ПРОТЕКАЮЩЕЕ
ПРАКТИЧЕСКИ БЕССИМПТОМНО. КЛИНИЧЕСКИ ИНОГДА ТРУДНО БЫВА-
ЕТ ДИФФЕРЕНЦИРОВАТЬ МЕЖДУ СОБОЙ ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ
И НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ
Рис. 2. Гистологическая картина печени в норме и при жиро-
вой инфильтрации. Микропрепарат. Окраска гематоксилином
и эозином.
30 | Вестник «МЕДСИ» | Клинические рекомендации
№5 сентябрь – ноябрь 2009
Назад